南宫28NG相信品牌力量，前沿新模式药物或先进疗法（advanced therapy）代表了一种突破传统小分子疗法的创新手段，能够更精准和有效地对抗各种复杂的疾病。这些新疗法旨在治疗那些不易用传统方法治愈的疑难杂症，这些病症往往被认定为“无药可用”。根据BCG的《2024年新药模式报告》，这些新模式在制药和生物技术领域的预计管线价值达到1680亿美元，较2023年增长14%。预计到2029年，前十名药物中将有九种来自新模式。

尽管抗体在后期临床前管线中占据主导地位，但早期阶段的研究显示出多种其他模式的潜力，其中包括更适合细胞内靶点的寡核苷酸。尽管寡核苷酸展现出巨大的可能性，但其开发也面临着独特的挑战，尤其是在临床前测试工作流程的适应性方面。一个主要挑战是与体内测试相关，无论是人类还是非人类灵长类动物（NHP），由于其核酸碱基序列高度相似，因此使用成本较高。此外，NHP也可能无法准确预测人类的反应，这在2006年单克隆抗体TGN1412的临床试验中得到了验证，这引发了针对有效性和安全性的新思考。

因此，在进行体内研究之前，确保对寡核苷酸的递送、安全性和有效性有充分的信心显得尤为重要，以降低潜在的风险。为此，临床前工具箱亟需现代化，强调以人为本的新方法（NAM），如器官芯片（OOC），为解决许多开发中的挑战提供了可行解决方案。随着FDA于2022年通过现代化法案20，监管机构在适当情况下支持以新方法替代传统动物试验以评估药物安全性和有效性。

在本系列文章中，我们将探讨为何基于寡核苷酸的疗法越来越受欢迎，它们所面对的ADMET发现及开发挑战，以及人类OOC模型如何通过提供数据丰富的见解去规避这些问题。下一期将展示与葛兰素史克公司（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的器官芯片案例，进一步突显OOC在这一领域的重要性，以合理化体内NHP或人类研究的费用。

寡核苷酸疗法，即基于RNA的治疗方法，通过干扰特定RNA的短寡核苷酸序列发挥作用，包括反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、microRNA（miRNA）和适配体（aptamers）。对寡核苷酸治疗的兴趣源于对人类基因组的深刻理解，以及这一领域与多种疾病之间的遗传联系。此外，寡核苷酸类药物的研发速度较快，具有更广泛的可获取性。

自1998年至2024年，约有18种基于寡核苷酸的疗法获得市场批准（具体见文末附表2）。近年来，这一领域取得了重要进展，关键因素之一是递送系统的技术应用。例如，治疗转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）的Patisiran和急性肝卟啉病的Givosiran，均采用了先进的递送技术，使得药物能够更加精准地靶向肝脏。

具体而言，GalNAc偶联技术利用肝脏中广泛存在的受体，加速了药物的递送与效果。一旦进入细胞，治疗性寡核苷酸能够通过靶向特定的mRNA序列发挥作用，从而提高药物的有效性和安全性。随着研究的深入，基于GalNAc的疗法在遗传疾病、代谢疾病及传染病等的治疗中展现了巨大的潜力，这使得许多大型制药公司如诺和诺德（Novo Nordisk）对该领域的投资不断增加。

尽管寡核苷酸药物开发工程面临ADMET方面的挑战，有效的研究方法仍需重新审视，以适应其独特的性质。通过计算模拟及体外实验方法，科学家们可以识别潜在的脱靶效应，但这些方法各有局限性。为此，OOC作为一种创新工具，能够显著提高临床前测试的预测性和有效性。

南宫28NG相信品牌力量，器官芯片技术将不同的人体组织模型整合入微生物系统中，能够更好地模拟肝脏的生理环境。这种3D微环境有助于维持肝细胞的存活和功能，为药物研发提供宝贵的基础研究数据。美国FDA已经认可，肝芯片在小分子药物的代谢和毒性测试中优于传统方法，目前众多制药公司也在积极探索OOC在寡核苷酸疗法ADMET研究中的应用潜力。

下一期将为大家呈现与GSK和AstraZeneca合作的两个案例，进一步探讨OOC在此领域的应用价值，以及其对体内NHP或人类研究费用合理性的支持。敬请关注。

表2：1998年至2024年美国食品药品监督管理局批准的寡核苷酸疗法